一、概况

随着人类生活水平的不断提高，全球老龄人口的数量正在逐年不断的增长，痴呆的发病率也迅速增加，痴呆已成为疾病负担最重的世界性难题之一。根据2013年柳叶刀荟萃分析的最新数据，中国痴呆患者已逾900万，AD患者将近600万（Lancet, 2013）。痴呆可以由多种原因引起，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆类型，约占所有痴呆类型的62％。AD是一种慢性进行性的全面的认知功能减退综合征，部分AD（20~60％左右）患者还会出现睡眠障碍，且睡眠障碍与疾病的严重程度呈正比。睡眠障碍会使患者的认知功能障碍进一步加重，其也是痴呆发病的危险因素之一。因此研究痴呆患者的睡眠特点，对深刻理解痴呆患者的睡眠紊乱的机制具有重大的临床意义，对于临床改善及延缓AD的进展具有重要作用。

二、AD睡眠障碍的临床特点与机制

睡眠障碍是指睡眠质和量的异常，或在睡眠中发生某种临床症状。正常的睡眠可巩固不同的记忆形式，其中慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）主要是对长时间记忆有巩固作用，快动眼睡眠（REM）主要是可以巩固程序性学习记忆。目前睡眠障碍与认知能力下降之间的相关性已经得到广泛认可。总的来说AD的睡眠障碍主要表现在以下几个方面：

1. 昼夜节律异常

昼夜节律是生物对周围环境的一种适应性改变，约25-40％的AD患者存在昼夜节律异常和睡眠-觉醒障碍（Sleep, 2013）。主要表现为夜间睡眠片段化、觉醒次数增加、日间过度嗜睡和日落综合征等。AD动物实验模型的睡眠-觉醒模式研究发现，AD组小鼠睡眠破裂程度显著高于控制组，表现为睡眠片段化（Neuroscience, 2015）。对存在睡眠片段化的老年受试者随访研究中发现：被试认知功能下降与睡眠破裂程度成正相关，睡眠破裂程度高的被试AD患病率高于破裂程度低的被试1.5倍。人类昼夜节律的主要调控中枢是视交叉上核，AD患者下丘脑的视交叉上核的退行性病变导致褪黑素的分泌减少，导致昼夜节律紊乱；AD患者作息节律及松果体的改变同样影响褪黑素的分泌，进而影响患者的睡眠昼夜节律。因此改善AD者睡眠节律具有重要意义。

2. 睡眠结构异常

AD患者的睡眠结构会发生相关变化。对AD患者进行多导睡眠监测发现AD患者睡眠总时间缩短，快速动眼睡眠时间明显减少，慢波睡眠成分增多，觉醒时间增加等，研究推测这可能与胆碱能系统损害有关。

3. 睡眠呼吸障碍

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是睡眠中的发生呼吸异常事件、低通气、低血氧和睡眠结构紊乱为主要表现的一种临床常见疾病。OSAHS与神经系统疾病关系密切，是导致日间嗜睡、认知功能障碍和某些神经系统疾病的重要原因之一。AD患者合并OSAHS的发病率约为40％-70％。大脑的长期低血氧状态会加速认知功能衰退，而且OSAHS本身可以引起AD患者的夜间睡眠障碍和白天过度嗜睡。相关研究提示OSAHS患者的头颅影像学上可见多个与认知功能有关的脑区灰质（额叶和顶叶皮层，颞叶，前扣带皮层，海马，小脑）体积减小，这些区域与AD患者损害的区域相重叠，表明睡眠障碍与AD之间存在密切的联系。

4. 睡眠觉醒障碍

AD的主要病理改变表现为Aβ沉积和神经元纤维缠结。AD的Aβ、tau蛋白沉积可以通过相关机制引起患者睡眠周期发生紊乱。其中Aβ可作为其特异性的生物标记，Aβ与睡眠-觉醒周期之间具有相互影响作用。睡眠障碍会导致Aβ、tau蛋白沉积，影响各种神经代谢。动物实验研究表明，睡眠剥夺可增加脑内可溶性Aβ的含量，进而导致Aβ的慢性聚集，最终形成斑块沉积，导致AD临床症状出现，而增加睡眠可减少Aβ沉积（Curr Biol, 2015）。AD动物模型的研究发现AD小鼠出现Aβ沉积6个月后，其睡眠周期发生紊乱，消除脑内Aβ沉积后，小鼠睡眠觉醒周期和脑脊液Aβ昼夜波动恢复正常。AD常出现颞叶和海马的萎缩，AD海马结构的改变可能会影响视交叉上核神经元活动，从而间接影响患者的睡眠觉醒节律。

5. 快动眼睡眠行为异常（RBD）

RBD是指以快速动眼期睡眠肌肉失迟缓，出现与梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病。RBD患者通常表现为睡眠中突发的、通常是大幅度运动行为，伴有生动的、内容各异的梦境。最常见的症状是在床上挥动胳膊击打、喊叫、攻击、自残或伤及床伴等。RBD常见于多系统萎缩、帕金森病和路易体痴呆的患者。RBD处于神经退行性变疾病的前驱期，虽在AD患者中发病率相对较低，但是RBD与AD的关系有待进一步研究。

6. 睡眠障碍引起痴呆的可能机制

近期临床研究发现，大脑内侧前额叶皮层区的Aβ沉积量与慢波睡眠损害的程度相关，Aβ越多，慢波睡眠越少，慢波睡眠的减少会导致记忆巩固能力和海马记忆转存能力受损，从而引起认知损害（Nat Neurosci, 2015）。一项关于睡眠与认知障碍研究中认为睡眠障碍会损害突触可塑性、引起Aβ沉积、促进神经炎症发生，干扰神经生长从而引起神经退行性变。Aβ沉积导致基底前脑类胆碱细胞减少，引起乙酰胆碱浓度降低，这反过来又干扰睡眠记忆过程，引起认知功能下降（Lancet Neurol, 2014）。

三、睡眠障碍的治疗

目前AD睡眠障碍的发生机制尚未阐明，临床多采用对症治疗的方法，缺乏特效治疗方法。日常生活中应该鼓励减轻患者的心理压力及建立良好的睡眠习惯，同时为患者创造良好的睡眠环境一定的辅助治疗作用。

总而言之，睡眠障碍与AD共病率高，这是影响AD患者病情进展的不可忽视的因素之一。睡眠障碍不仅严重影响患者的生活质量，同样也给家庭及照料者带来了沉重的压力。因此，开展AD睡眠障碍的临床研究将有利于更好地了解相关的病理生理过程，这对延缓AD病情进展，改善患者生活质量具有重大的临床意义。