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日志

医源性眼底神经损害

热度 1已有 696 次阅读2017-3-9 16:57 |个人分类:医源性疾病|系统分类:学术| 甲状腺素, 黄斑变性, 世纪

近来接触到一个患者,两年前体检发现『黄斑变性』,当即两眼球内注射了20几次当时两种最先进的药物。在“治疗”的过程中,右眼视力严重受损,阅读时不能识别文字,只看到黑色的斑块;左眼明显糢糊。服用“活血化瘀”中药和甲状腺素后,右眼视力略有好转,但后来眼底出血,视力更差。目前仍然服用“活血化瘀”中药和甲状腺素。

原来视力好好的,患者非常后悔相信了给她作球内注射的医生!我们认为,她以后也会后悔服用“活血化瘀”中药和甲状腺素。

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安维汀英语:Avastin),学术上常称贝伐单抗贝伐珠单抗英语:Bevacizumab),是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物,于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理局批准,用于治疗转移性结直肠癌。作用机理是通过特异性结合并阻断VEGF(血管内皮生长因子),以抑制肿瘤血管生成。 作为世界上第一个抗肿瘤血管生成药物,安维汀已在美国、欧洲等全球120多个国家和地区获批,用于结直肠癌、非小细胞肺癌乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗,其安全性已经得到多项临床试验的证实,迄今全球已有超过1,000,000患者接受安维汀治疗。 和作用于肿瘤细胞增殖的传统化疗药物不同,安维汀靶向作用于肿瘤赖以生存的血管,通过抑制肿瘤血管生成,将肿瘤的给养切断,达到阻止肿瘤生长的目的。 目前最新的肿瘤治疗理念是:把直接打击癌细胞和控制肿瘤血管生成结合起来对抗肿瘤,也就是将化疗与安维汀联合应用,这样可以发挥更大的治疗效果,而且这种治疗方法也被国外著名的 NCCN 美国肿瘤治疗指南推荐为转移性结直肠癌的一线治疗方案,已经成为肿瘤治疗的新标准。

(一)作用机制:

肿瘤的生长,甚至转移,很大程度上依赖于肿瘤血管的生成,而血管内皮生长因子(VEGF)是导致肿瘤血管生成的最重要的物质。安维汀可以与肿瘤释放的血管内皮生长因子结合,阻止VEGF与血管内皮细胞上的特定部位(VEGF受体)结合来抑制肿瘤血管生成,从而将肿瘤的给养切断,达到阻止肿瘤生长的目的。

早期应用安维汀可以使肿瘤血管快速退缩,同时使存活的肿瘤血管结构从异常转为正常、降低肿瘤内压力,帮助化疗药物更好地到达肿瘤内部起作用;安维汀持续应用还可以持续抑制肿瘤血管的新生和再生,从而持续抑制肿瘤生长。 安维汀通过以下三种主要机制来抑制肿瘤血管生成:  

1、使肿瘤血管退化:在切断VEGF通路后,许多直径较小和效率较低的肿瘤血管被快速去除,正因为这一作用,安维汀在许多治疗方案中都能显著提高和保持肿瘤的治疗缓解率。

2、使存活血管正常化:部分肿瘤血管退化的同时,许多存活的血管也受安维汀影响,内皮窗口和细胞间隙开始关闭,从而致使血管通透性下降。这将降低肿瘤组织内的压力,可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传送。因此,安维汀可与化疗联用,使临床治疗效果最大化。

3、持续抑制新生和再生血管生长:安维汀还可以持续抑制对肿瘤进展非常重要的血管芽生。在没有治疗的情况下,肿瘤血管分布增加,不受到任何抑制;但治疗后,肿瘤血管芽生被持续抑制。这种持续抑制新生和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。在临床上,这些作用可能与长期观察到的安维汀治疗获益有关,包括更长的生存期和疾病进展的推迟。

正因为安维汀以精确的作用模式帮助控制肿瘤生长和转移,所以不会加重化疗的副作用。


(二)不良反应

最严重的药物不良反应是:

  • 胃肠道穿孔
  • 出血,包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血
  • 动脉血栓栓塞

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。

安维汀的不良反应是可预防可控的,选择合适的患者,在使用时加强不良反应监护,对症处理,可以达到安全应用的标准。

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%AE%89%E7%BB%B4%E6%B1%80

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灰色安维汀:谁制造了“眼药门”事件?
2010年09月18日 04:5121世纪经济报道 】 【打印共有评论0

一场大规模的药物不良反应的事件,折射出这个行业的多少无奈,以及背后多少不能言说的秘密。

9月10日,上海市卫生局披露,上海市第一人民医院有116名眼部出现“黄斑变性”的患者接受“阿瓦斯汀”的注射治疗,其中61人出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。上海市卫生局给出的初步诊断意见是“眼内炎”。

“阿瓦斯汀”是瑞士罗氏制药公司的明星抗癌药品,迄今为止全球已有超过80万患者使用。今年2月,阿瓦斯汀获得中国国家食品药品监督管理局批准在国内上市,名为“安维汀”,适用于治疗“转移性直肠癌”。不过,由于安维汀尚未走完价格审定流程,目前,在国内的正规渠道依然无法购买。

但从2009年开始,安维汀已通过“走私”渠道进入国内并大规模使用,不仅用于治疗直肠癌,还有10万人次将其用于治疗眼病。事实上,它被视为“黄斑变性”眼病的唯一有效治疗手段。

而这场61人的大规模药物不良反应,最终让安维汀成为了公众关注的焦点。在此前一年多的时间里,它一直潜行在一个由“治疗手段缺乏、利益驱动、监管缺位”织就的灰色地带。

无奈的“超适应症用药”

“现在,很多治疗特别是肿瘤治疗,经常出现超适应症用药。这是一个普遍现象。”9月15日,一位医学专业人士对本报记者表示。

这位人士告诉记者,在临床治疗中,特别是在疑难杂症的治疗中,当医生觉得没有更好的治疗方案,已经“无计可施”时,会选择“超适应症使用”药物。这时候,医生会依据自己的专业判断,在取得病人家属的认可后,为病人使用超适应症的药物,“应该说,这是比较普遍的”。

所谓的“适应症”即“功能主治”,也就是药物等适合运用的范围、标准,须在药物说明书中明确标记。而“超适应症用药”是指,超出监管机构批准的适应症和超出批准的使用人群。

而“超适应症用药”的原理是,根据药物的药理作用,就可推测出它在其他相关疾病上的可能用途,比如,如将抗精神病药物奎硫平用于抑郁症的治疗。

“美国的医院和医生,就经常将药物用于标记外的适应症,在超适应症用药时,只要药品是市场上可买到的、批准过的产品,医生开方就属于合法。”这位人士称。事实上,美国的许多“老药新用”,就是由临床大夫率先大胆实践,经过系统性临床验证,最终才得到批准的。

安维汀是瑞士罗氏制药的明星抗癌药品,2004年就已经在美国上市,2009年其全球销售额高达59亿美元。2010年2月,安维汀在中国获批的唯一适应症是,转移性直肠癌,预计将在10月上市。

一种治疗直肠癌的药物,何以被用于治疗眼病?

对“黄斑变性”眼病患者来说,一个残酷的现实是,这种慢性眼病,能引起视力不可逆的急剧下降,但至今为止,仍未找到一种针对性的特效药物。

前述人士指出,安维汀的主要功能是抑制血管细胞生成,对“黄斑变性”眼病患者进行眼球注射治疗,可控制病情继续恶化,在眼科临床上使用较为普遍。

2009年,安维汀开始在国内大规模用于治疗“黄斑变性”,北京艾格眼科董事长刘保松此前曾公开称,“全国用过此药治疗眼底病的至少也有10万例次以上”。而上海市第一人民医院,在此次出事之前,也早已开始采用这一治疗手段,但未有不良反应报告。

在接受本报记者采访时,多位业内人士均表示,超适应症用药,不出事最好,一旦出事,医生的风险最大,“想办法治病,但一旦出现不良后果,医生往往被推到风头浪尖,且百口莫辩”。

上海市第一人民医院的一位医生,坚决否认医院使用安维汀是为了谋利。他一再强调,当时决定使用这药,仅仅是因为效果好,价格低。

失控的“灰色”入市通道

“这次事件中,药品来路不正才是死穴。”一位医生如此评价此次事件。

在他看来,此案中最值得关注的问题是,作为一种尚未在国内正式上市的药品,是通过何种渠道进入到医院和患者手中的?这些灰色的环节,是不是此次大规模不良反应的诱因?

一种未经证实的猜测称,此次病患注射的安维汀,由上海市第一人民医院眼科某位医师和一位院内患者共同到上海另外一家医院购买。而这另一家医院,则聘用了一位中国香港籍的职业医师。由于罗氏的安维汀已经在香港上市,该药物便是由该医师从香港带回。

上述医生对本报记者表示,通常在这种情况下,医生会对病人家属如实讲述,“有这样一种药品,对你的病可能有效果,但是我们医院没法提供。如果你有渠道,可以去购买来,我们帮忙注射。”

一位业界人士对本报记者表示,目前,抗肿瘤药物个人走私的情况还是比较普遍的,如通过网上订购,从印度、香港等地带入境等方式。

而在这条灰色通道中,分包和冷链运输,是两个蕴藏着巨大风险的环节。

香港视网膜病变协会6月的内部期刊显示,安维汀原始包装是较大剂量的100毫克/4毫升,在更符合成本效益的原则下,安维汀需再包装成最多数量的更小剂量的组合,以用于治疗更多的湿性老年黄斑病变病人。但这额外药剂处理的工序,无可避免地增加了药物受微生物污染的风险,可能引起感染及影响药性的稳定及质素,从而降低其效用。如果不是在无菌室调配的,药物极有可能受到微生物污染。

同时,安维汀一定需要冷链运输,必须在0到4摄氏度的条件下保存。但那些通过各种走私渠道进来的安维汀,显然在《药品经营质量管理规范》监管之外,这或许也会影响药品的疗效和安全性。

不过,9月17日,上海市卫生局宣传处副处长宋国梵在接受本报记者电话采访时表示,“最终的调查结果还没有出来。但目前的调查发现,这些不良反应导致的眼内炎症,不是细菌引起的。”

迟到的准入和监管

一个2004年已在美国上市的明星药物,何以需要通过“走私”进入中国内地?此次安维汀事件,也凸显出新药临床试验审批滞后的弊端。

2004年安维汀全球上市,最初的适应症是直结肠癌,2006年10月,新增适应症非小细胞肺癌,2007年,欧盟国家批准用于乳腺癌。但直到2010年2月,该药才拿到中国国家食品药品监督管理局(SFDA)的批文。

“目前,国内新药上市的速度普遍比国外晚2年左右。”17日,RDPAC(中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会)媒体总监左玉增对记者表示。

“明明一种药对治疗有效,但又在国内买不到,只能通过其他渠道到境外购买。”一位医生对记者表示,目前的审批程序,满足不了患者要重见光明的要求,满足不了医生治病救人、使患者尽快恢复光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途径,国内的患者可能要比国外的患者多等几年,才能用上同样的药物。”

新药临床试验申报,在业内称为“IND申报”,主要是指一个新开发的药物在完成规定程序的动物试验后,向国家食品药品监督管理局申请进入人体临床试验的过程。从官方公布的信息看,美国IND审批的时间为30天,印度为40天,中国为60-90天。而在实际操作中,“一年多也很正常”。

桑迪亚医药技术公司董事长王晓川表示,用9-12个月的时间申请一张新药临床试验证书,“国内新药临床审批的动作,也许是全世界最慢的”。

左玉增对记者表示,SFDA的人手不够,是审批速度滞后的重要原因。“美国FDA做新药审批的有2200人,一年才批几十个新药;中国SFDA只有120个人,一年的批复可能要上万个。业务压力的确太大。”

北京凯维斯医药咨询公司总经理谢燕彬则指出,很多待批项目都处于计算机排队状态,不仅与国家药品审评机构人员不够有关,而且,国内外对新药概念的理解也不一样——在美国等国家,只有获得一种新的化合物才叫新药,而国内,通常只要之前没有上市的就都叫新药。这导致IND申报的数量过多,“其实,其中有一部分并不是真正意义上的新药”。

2009年之后,当安维汀事实上已经大量进入中国内地,并被大规模“超适应症使用”时,它却始终在监管者的视线之外。

罗氏的利益和责任

当然,即便是在安维汀已经正式上市的美国,那些“超适应症使用”安维汀的眼病患者,也不会从制造商罗氏那里获得任何保障。目前,全球没有一个国家的监管部门认可安维汀是眼科药物。

在美国,对药物的“超适应症使用”,有一条明确的“红线”,那就是:相关药商不得做非批准适应症的宣传和推广,否则,就是违规。“药厂宣传或促销标记外适应症则属于违法,重则受罚几亿美元。”前述医学专业人士表示。

但事实上,罗氏根本无意为安维汀申报“眼病”这一新的适应症。上海罗氏制药新闻发言人曹涌对记者表示,过去没有申报过安维汀的用途改变,现在也没有,将来也不会有。

对于扩大适应症带来的销售额扩大的诱惑,罗氏竟不为所动。这背后隐藏着另一个秘密。

上述业内人士指出,目前,有一款正式注册治疗老年黄斑病变的药物Lucentis,亦由罗氏生产,但每针费用高达8000多元。而安维汀与其同属抑制血管内皮细胞生长因子药物,对抑制老年黄斑病变的不正常血管生长有类似功效,费用只需80多元,价格差距巨大。

从美国2007年红皮书中可以看出,眼病患者使用0.5mg的Lucentis费用为1950美元,而使用1.25mg的安维汀费用仅为7美元,前者是后者的250多倍。

目前,除北美市场之外,罗氏已将Lucentis的全球销售权转让给了诺华制药。同为瑞士药厂的诺华制药,持有罗氏30%股份,是其第二大股东。

“诺华也参与了Lucentis的研发,在lucentis上投入很多,它肯定也不想让廉价的安维汀这么快就取代lucentis。”上述业内人士表示,不排除罗氏和诺华私下有约定,不支持安维汀超适应症使用治疗湿性老年黄斑病变,从而限制安维汀的销售途径,以帮助lucentis的销售额增长。

但一位业内人士认为,安维汀长期在眼科领域灰色使用的状况,罗氏一直心知肚明,而罗氏却不去申请新的适应症,也不做更适合眼科使用的小包装,对于目前的混乱状况有应负的责任。

“这么多年,罗氏迟迟不申请眼科适应症,迟迟不开发眼科用、小包装药品,同时对在眼科超适应症使用的情况听之任之。无论如何,罗氏此举是不负责任的。”这位人士评价说。

他指出,既然临床已经在较多使用了,一个负责任的公司就应该对此问题进行深入研究,包括开发眼科用小包装药品,给临床医师和监管机构一个明确的回答:安维汀能否用于治疗眼病?

客观上有效,但并非“合法”用途,这或许就是安维汀长期“灰色”使用的症结所在。而最大的受害者,是全球众多的眼病患者。

“由于药厂未申报这一适应症,不需要负责监控任何‘适应症外用药治疗’所产生的副作用。因此,以安维汀作适应症外用药治疗的病人,将永远无法得知使用该药后整体出现严重不良反应的数据。”上述业内人士指出。

事实上,国外有文献记载,葡萄牙过去便有六名老年黄斑病变患者,在注射安维汀后失明。但从法律意义而言,罗氏对此无需担负责任。

正是在此背景下,美国国家卫生研究院下属的眼科研究所投资了1600万美元,对上述两种药物对眼病的疗效进行平行对照临床研究,以期确定安维汀的合法身份。但这一研究至今未有公开结论。 

http://finance.ifeng.com/news/special/luoshijiufen/20100918/2635404.shtml


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 安维汀(贝伐单抗治疗黄斑变性——一项美国研究结果

背景临床试验已经确定了兰尼单抗治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的疗效。此外,尽管没有类似的数据支持,贝伐单抗被标识外使用于治疗AMD。在一项多中心-单盲-非劣效性试验中,将1208名新生血管性AMD患者随机分配按规定每月或根据需要一个月内接受一次兰尼单抗或贝伐单抗玻璃体内注射,每月进行评价。主要指标是在1年后视力变化中位值,非劣效性的限度是视力表5个字符。结果贝伐单抗组效果与贝伐单抗组相当,视力改善分别为8.08.5个字符。根据需要接受贝伐单抗组和贝伐单抗组视力分别提高5.96.8个字符。兰尼单抗每月注射组与根据需要注射组效果相当,而贝伐单抗每月注射组与根据需要注射组的比较尚无定论。兰尼单抗每月注射组中央视网膜厚度中位减小值(196微米)大于其它组(152168微米,方差分析P=0.03)。接受兰尼单抗或贝伐单抗各组患者死亡、心肌梗塞和卒中发生率近似(P> 0.20)。出现严重的全身不良反应患者(住院治疗)的比例贝伐单抗组较兰尼单抗组高(24.1%比19.0%,风险比1.2995%置信区间,1.01~1.66),与不良反应事件分布在以前的研究没有确定需要关注的领域。结论:在1年中,贝伐单抗或兰尼单抗以同样方案给药对视力改善疗效相同。兰尼单抗根据需要一个月注射一次与每月给药效果相当。严重不良事件发生率的差异尚需进一步研究。(本研究由美国国家眼科研究所资助)。

新年英格兰医学杂志N Engl J Med. 2011 Apr 28. 网络版


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雷珠单抗注射液,用于治疗湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)。

成份
活性成份:雷珠单抗
  化学名称:G1,抗-(人血管内皮生长因子)Fab片段(人-鼠单克隆rhuFabV2γ-1链),二硫键结合人-鼠单克隆rhuFabV2κ-链)
  分子量:48KD
  【处方组成】
  每1ml含10mg雷珠单抗。
  本品所含辅料为:α,α-海藻糖二水合物;组氨酸;盐酸组氨酸一水合物;聚山梨醇酯20。
性状
透明至微乳白色液体。
适应症
用于治疗湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)。
规格
10mg/ml,每瓶装量0.2ml。
用法用量
本品应在有资质的医院和眼科医生中使用。医院应具备该疾病诊断和治疗所需的相关仪器设备和条件,眼科医生应具备确诊湿性年龄相关性黄斑变性的能力和丰富的玻璃体内注射经验。
  本品经玻璃体内注射给药。推荐剂量为每次0.5mg(相当于0.05ml的注射量),每月一次给药。
  如果不能长期每月注射给药,也可在初始3个月连续每月注射1次给药之后,按每3个月注射给药1次。与持续每月注射相比,在初始3个月,连续每月注射之后的9个月治疗中,如果按每3个月给药1次,则视力改善将平均减少约5个字母(ETDRS视力或Snellen视力表1行)。
  治疗期间应每月监测患者视力变化情况,如果出现显著的视力下降,需进一步接受本品注射治疗。两次注射之间的间隔时间不得小于一个月。
  给药方法:
  在玻璃体内注射给药前,应对患者的既往病史进行全面的评估,以评估其发生高敏反应的可能性。(见【警告】与【注意事项】)
  本品必须在无菌条件下进行玻璃体内注射,其中包括采用外科手术的手部消毒、无菌口罩、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器(或类似器具)。注射前必须给予患者适当的麻醉剂和眼局部用光谱抗生素。注射前消毒眼周皮肤、眼睑和眼球表面。
  应指导患者在每次注射前后3天自行滴注抗生素滴眼液,每天4次。
  采用无菌技术,通过与1ml无菌注射器相连的18G(5μm)滤过针头抽取本品瓶内的所有(0.2ml)内容物。滤过针头不得用于玻璃体内注射,抽取内容物后必须丢弃。滤过针头必须替换为无菌30G针头,用于玻璃体内注射。必须排空注射器内空气,直至注射器内芯尖端对准注射器上0.05ml的刻度线。
  注射针头应于角巩膜缘后3.5~4.0mm处,对准眼球中心,向玻璃体内进针,避免水平进针。
  缓慢推送0.05ml注射液,应注意在之后的注射时改变巩膜注射部位。
  注射后必须监测患者的眼内压和眼内炎。监测应包括注射后立即检查视神经乳头的血流灌流、30分钟内测眼内压及2~7天后进行检眼镜、裂隙灯和眼底检查。需指导患者立即向其医生报告任何出现的眼内炎的症状(见【注意事项】)。
  每瓶注射液仅用于治疗一只眼的单次注射。如果对侧眼也需要治疗,必须使用新的一瓶注射液,并在向另一只眼注射本品前更换无菌区、注射器、手套、手术单、开睑器、滤过针头和注射针头。
  特殊人群用药
  肾损害
  肾损害患者无需调整用药剂量(见【药代动力学】)。
  肝损害
  尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计,无须采取特别措施。
  老年患者
  无需调整剂量。
不良反应
在三项Ⅲ期临床试验中共有1315名患者组成了安全性人群。所有患者接受至少24个月的本品治疗。440名患者接受了0.5mg的推荐剂量的治疗。
  以下严重不良事件与注射操作有关:眼内炎、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障(见【注意事项】)。
  在接受本品治疗的患者观察到的其他严重眼部不良事件包括眼内炎症与眼内压升高(参见【注意事项】)。
  在三项对照的Ⅲ期试验FVF2598g(MARINA)、FVF2587g(ANCHOR)和FVF3192(PIER)合并的数据中,以下列出的不良事件在0.5mg本品治疗组中的发生率(至少高出2个百分点)高于对照组(假注射治疗或维替泊芬光动力疗法[PDT])。因此这些被认为是潜在的药物不良反应。下文提供的安全性数据还包括所有440例接受0.5mg本品的合并患者人群中发生的至少与注射本身或医药产品可能有关的不良事件。
  不良反应按系统器官类别和频率列出,频率使用以下规定:很常见(>1/10),常见(>1/100至10),不常见(>1/1000至100),罕见(>1/10000至<1/1000),非常罕见(<1/10000)。

  免疫原性:
  与所有治疗性蛋白相似,在接受本品治疗的患者中可能出现免疫应答。免疫原性数据反映了在免疫试验中,试验结果提示本品抗体阳性的患者百分比,并高度依赖于试验的灵敏度和特异性。
  在不同治疗组中,本品免疫反应性的治疗前发生率为0%~5%。每月注射本品,为期6至24个月后,大约1%至8%的患者中可检出本品抗体。
  目前,对本品的免疫反应性的临床显著意义尚且不明。在免疫反应性水平最高的新生血管性年龄相关的黄斑变性患者中,部分可出现虹膜炎或玻璃体炎。
禁忌
对本品或本品成份中任何一种辅料过敏者禁用。
  活动的或怀疑的眼部或眼周感染的患者。
  活动期眼内炎症的患者。
注意事项
玻璃体内注射,包括本品注射,与眼内炎、眼内感染、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障有关(参见【不良反应】)。本品注射时必须采用合格的无菌注射技术。此外,注射后一周内应监测患者的情况,从而早期发现感染并治疗。应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状或任何上述提到的事件时,应立即报告给医生。
  本品注射后60分钟内可观察到眼内压升高(参见【不良反应】)。因此须同时对眼内压和视神经乳头的血流灌注进行监测和适当治疗。
  玻璃体内使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂后,存在潜在的动脉血栓栓塞事件的风险。在临床Ⅲ期研究中,动脉血栓栓塞事件的发生率在本品和对照组之间是相近的。接受本品0.5mg的患者与本品0.3mg或对照相比,卒中的发生率在数值上较高,不过此差异并无统计学显著性。卒中率的差异在具有已知卒中风险因子的患者,包括既往卒中病史或短暂性脑缺血发作史的患者中更大。因此主治医生应对这些患者谨慎评价本品治疗是否合适,以及治疗益处是否超过了潜在的风险。
  在所有治疗用蛋白质药物一样,本品有潜在的免疫原性。
  尚未研究双眼同时使用本品治疗的安全性与有效性。如果双眼同时接受治疗,可能会使全身暴露量升高,从而导致全身不良事件的风险升高。
  本品不得与其他抗血管内皮生长因子(VEGF)药物同时使用(全身或局部使用)。
  出现下述情况,应暂停给药,且不得在下次计划给药时间之前恢复给药:
  与上次的视力检查相比,最佳矫正视力(BCVA)的下降≥30字母;
  眼内压≥30mmHg;
  视网膜撕裂;
  涉及中心凹中央的视网膜下出血,或出血面积占病灶面积的50%或更多;
  在给药前后的28天已接受或计划接受眼内手术。
  接受抗-VEGF治疗湿性AMD之后,视网膜色素上皮撕裂的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。在具有这些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者中开始本品治疗时应谨慎。
  在孔源性视网膜脱离或3或4级黄斑裂孔患者中应中断治疗。
  本品治疗可引起短暂的视觉障碍,这可能影响驾驶或机械操作的能力(参见【不良反应】)。出现这些症状的患者在这些暂时性的视觉障碍副作用消退前不能驾驶或进行机械操作。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
  目前尚无本品在妊娠妇女中使用的数据。未进行本品的动物生殖研究。同样尚不清楚妊娠妇女使用本品是否会对胎儿造成伤害,或者会影响生育能力。本品不得用于妊娠妇女,除非预期利益超过对于胎儿的潜在风险时才可考虑使用。
  有生育力的妇女
  有生育能力的妇女应在治疗期间采取有效的避孕措施。
  哺乳
  不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作为预防性措施,建议患者在本品治疗期间不要哺乳。
儿童用药
由于缺乏此亚组人群的安全与有效性数据,因此不建议儿童与青少年使用本品。
老年用药
在临床试验中,大约82%(1146/1406)的随机接受本品治疗的患者年龄≥65岁,大约55%(772/1406)的患者年龄≥75岁。在这些试验中,随着年龄增加,本品的有效性或安全性未出现显著差异。在人群药代动力学分析中,经过肌酐消除率校正后,年龄对于全身暴露水平不存在显著影响。
药物相互作用
目前尚未进行正式的药物相互作用研究。
药物过量
临床试验与上市后数据中已报告了意外用药过量的病例。与这些报告的病例最常相关的不良事件有眼内压升高和眼痛。如果出现药物过量,应监测眼内压并治疗(如果主治医生认为有必要时)。
临床试验
药效动力学性质
  本品是一种人源化的重组单克隆抗体片段(Fab),靶向抑制人血管内皮生长因子A(VEGF-A)。它与VEGG-A亚型(即VEGF110、VEGF121、VEGF165)以较高的亲和力,从而抑制了VEGF-A与其受体VEGFR-1和VEGFR-2的结合。VEGFA与其受体结合,可导致血管内皮细胞增殖和新生血管形成,以及增加血管渗漏,所有这些被认为与新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的进展相关。
  在新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)患者中进行的三项随机、双盲、假注射*或阳性对照的研究,评估了本品治疗的临床安全性与有效性。总计1,323名病人(879名本品治疗组和444名对照组)入组至这三个临床Ⅲ期试验中。在研究FVF2598g(MARINA)中,轻微典型性或隐匿型不含典型性CNV患者每月接受本品0.3mg或0.5mg或假注射的玻璃体内注射。总计716名患者入组此研究(假注射治疗组238名;本品0.3mg组238名;本品0.5mg组240名)。获得了24个月的研究数据。
  在研究FVF2587g(ANCHOR),典型性为主型CNV病变的患者接受:1)每月玻璃体内0.3mg本品注射与假PDT治疗;2)每月玻璃体内0.5mg本品注射与假PDT治疗;或者3)假注射玻璃体内注射与活性的维替泊芬PDT治疗。本品首次注射后,同时给予假注射*的或活性的维替泊芬PDT治疗,之后如果荧光素血管造影显示受试眼中血管渗漏持续存在或复方,每三个月进行一次治疗。总计423名患者入组此研究(假注射治疗组143名;)本品0.3mg组140名;本品0.5mg组140名)。获得至24个月的研究数据。
  在两项研究中,最初的有效性观察指标为维持视力的患者比例,定义为第12个月时与基线相比视力下降小于15个字母。几乎所有(约95%)接受本品治疗的患者在治疗12个月后保持了视力。34%至40%接受本品治疗的患者出现有临床意义的视力改善,定义为在第12个月,视力增加15个字母或以上。病变大小对结果无显著的影响。详细结果列于下表。

  在MARINA和ANCHOR研究中,第12个月时,0.5mg雷珠单抗治疗组中观察到视力改善的同时,亦伴随了患者报告受益(以国立眼科研究所视功能调查问卷(VFQ-25)评分作为评价)。0.5mg雷珠单抗和两个对照组之间的差异的p-值范围为0.009至<0.0001。
  两项试验的结果显示,继续雷珠单抗治疗对于在治疗第一年最佳矫正视力(BCVA)下降15个字母或以上的患者也有益。
  对于使用本品治疗超过36个月而言,尚未开展研究。
  研究FVF3192g(PIER)为一项随机、双盲、假注射对照研究,目的是评价本品在所有类型的新生血管AMD患者中的安全性和有效性。患者在前三月内每月一次接受0.3mg(n=60)或0.5mg本品(n=61)玻璃体内注射或者玻璃体内假注射(n=63),之后每三月给药一次。从第14个月开始,允许假注射的患者改为接受雷珠单抗治疗,从第19个月开始,可能进行更频繁的治疗。在PIER研究中,本品治疗的患者平均接受了10次治疗。
  主要疗效终点为:相对于基线值,治疗第12个月时视力的平均改变。在最初的视力增加之后(每月一次给药后),在每三个月给药一次期间患者视力普遍出现下降,在第12个月回到基线值,且在第24个月时大部分接受本品治疗的患者(82%)保持这一疗效。有些患者在一年假注射治疗后改为接受雷珠单抗治疗,其用药情况表明,早期使用雷珠单抗或许能更好地维持视力。
  在32位患者中开展了一项开放标签研究(PROTECT),随访期为9个月,评价了维替泊芬PDT和0.5mg雷珠单抗同一天给药的安全性。该研究的结果表明,初始治疗后眼内炎症的发生率为6.3%(2/32)。
  研究FVF3689g(SAILOR)为一项临床Ⅲb期,单盲、一年期多中心研究,在之前未经治疗和经治疗的AMD继发CNV受试者中进行。主要研究目标是评估接受12个月治疗的受试者中,眼部和非眼部严重不良事件的发生率。2378名患者以1:1比例随机分配接受每月一次玻璃体内0.3mg或0.5mg本品治疗连续三个月,之后按需再治疗,频率不超过每月一次。
  总体而言,两个剂量组之间没有观察到眼部和非眼部不良事件的发生率有不平衡。统计学分析没有显示0.5mg组卒中发生率有增高的趋势,各自的卒中总体发生率的95%置信区间较宽(0.3mg组为0.3%至1.3%,相比0.5mg组为0.7%至2.0%)。两个给药组中发生卒中的患者数量均较小,不能得出结论(或排除)治疗组之间的卒中率确实有差异。卒中率的差异在具有已知卒中风险因子的患者,包括既往卒中病史或短暂性脑缺血发作史的患者中更大。
  *假注射对照操作为使用与本品玻璃体内注射相同的方式进行麻醉,然后使用无针头的注射器顶部压向结膜,并推针。
药理毒理
短尾猴双侧玻璃体腔内注射雷珠单抗0.25mg/眼至2.0mg/眼的剂量范围,每2周一次,持续26周,出现剂量依赖的眼部影响。
  注射后2天,前房闪辉与细胞出现剂量依赖性增加并达到峰值。炎性反应的程度在随后注射治疗中或恢复期内通常减轻,但并未在所有病例中完全恢复。在眼后节,发生玻璃体浑浊,该症状同样有剂量依赖性倾向,且一般持续至治疗期结束。在26周的研究中,玻璃体炎症反应的严重程度随注射次数而增加。恢复期后观察到可逆的迹象。后节炎症的自然病程和持续时间显示这是免疫介导的抗体反应,没有临床相关性。在相对长期的严重炎症后,在一些动物中观察到白内障形成,提示晶状体的改变更可能是继发于严重的炎症。在玻璃体内注射药物后观察到眼内压出现短暂的升高,这一反应与剂量大小无关。
  眼组织的显微镜改变全部与炎症有关,没有显示有任何眼结构的变性过程。在有些眼的视神经盘中观察到肉芽肿炎性改变。这些后段的变化在恢复期中减轻,有些病例中完全消失。本品玻璃体内注射后未发现全身毒性特征。在部分接受给药的动物中发现血清和玻璃体内中有本品的抗体。
  尚无本品在动物中致癌、致突变和生殖毒性与发育毒性的数据。
药代动力学
新生血管性AMD患者每月接受本品玻璃体内注射后,本品的血清浓度通常较低,血清浓度峰值(Cmax)一般低于可50%抑制VEGF的浓度(11~27ng/ml,根据细胞增殖检测的评估)。在0.05至1.0mg/眼的剂量范围内血清Cmax与剂量成比例。
  基于群体药代动力学分析和本品在接受0.5mg剂量的患者的血清中的消除,本品在玻璃体力的平均消除半衰期约为9天。每月玻璃体内注射本品0.5mg/眼后,在给药后约1天达血清Cmax,预期一般范围在0.79和2.90ng/ml之间,预期Cmin一般范围在0.07和0.49ng/ml之间。本品的血清浓度比玻璃体中的浓度低90000倍。
  肾功能损伤患者:尚未在肾功能受损患者中进行本品药代动力学的正式研究。在患者群体药代动力学分析中,54%(389/725)为肾功能受损患者(39%为轻度,12%为中度,2%为重度)。在肾功能受损患者中,本品清除率的下降无临床显著意义。因此不需要进行剂量调整。
  肝功能损伤:尚无有关本品在肝功能损害患者中药代动力学的正式研究。
贮藏
2~8℃避光保存,不得冷冻。
  请在儿童不可触及的地方贮存。
包装

1瓶/盒(10mg/ml,每瓶装量为0.2ml);内附2个针头和一支注射器(1个1ml无菌注射器,1个18G,5μm滤过针头,用于抽取瓶内容物;1个30G注射针头,用于进行玻璃体内注射)。

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